Эрлотиниб Алвоген таблетки покрытые пленочной оболочкой по 100 мг 3 блистера по 10 шт

Действующее вещество: erlotinib;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит эрлотиниба 100 мг в форме эрлотиниба гидрохлорида 109,29 мг эрлотиниба 150 мг в форме эрлотиниба гидрохлорида 163,93 мг

Вспомогательные вещества:

Лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (Е 460) натрия крахмала (тип А); магния стеарат (Е 470b)

Пленочная оболочка: спирт поливиниловый (Е 1203), титана диоксид (Е 171), макрогол 3350 (Е 1521), тальк (Е 553 b), сополимер метакриловой кислоты-этилакрилата (1: 1) (тип А), натрия гидрокарбонат.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки 100 мг: белые, почти желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с пометкой «100» на одной стороне

Таблетки 150 мг: белые, почти желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с пометкой «150» с одной стороны.

Антинеопластичес средства. Ингибиторы протеинкиназы. Эрлотиниб. Код АТX L01X E03.

Фармакологические.

Эрлотиниб - ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста / рецептора 1 типа эпидермального фактора роста человека (EGFR, также известного как HER1). Эрлотиниб вызывает выраженное угнетение внутриклеточного фосфорилирования EGFR. EGFR экспрессируется на клеточной поверхности как нормальных, так и раковых клеток. На доклинических моделях ингибирования фосфотирозина EGFR приводит к остановке роста и / или гибели клеток. Мутации EGFR могут приводить к постоянной активации антиапоптозных и пролиферацийних сигнальных путей. Высокая эффективность эрлотиниба для блокировки EGFR-опосредованного передачи сигналов в таких положительных мутацию EGFR опухолях объясняется прочным связыванием эрлотиниба с участком связывания АТФ в мутировавших домене киназы EGFR. Благодаря блокированию нисходящего передачи сигналов пролиферация клеток останавливается и происходит индукция гибели клеток путем естественного апоптоза. На мышиных моделях усиленной экспрессии этих мутаций, активирующих EGFR наблюдается регрессирования опухолей.

Фармакокинетика

Всасывание

Максимальная концентрация эрлотиниба в плазме крови (Cmax) достигается через 4:00 после перорального приема. Исследование с участием здоровых добровольцев позволило оценить абсолютную биодоступность препарата составляет 59%. Экспозиция после перорального приема может повышаться под влиянием пищи.

Распределение

Эрлотиниб имеет средний кажущийся объем распределения 232 л и распределяется в опухолевой ткани человека. В исследовании с участием 4 пациентов (3 с немелкоклеточным раком легких [НМКРЛ] и 1 с раком гортани), которые принимали препарат Эрлотиниб Алвоген в дозе 150 мг в сутки, образцы опухоли, полученные во время операции на 9-й день лечения, содержали в ткани эрлотиниб в среднем в концентрации 1185 нг / г ткани. Это соответствует всего в среднем 63% (диапазон от 5 до 161%) максимальной концентрации в плазме крови в равновесном состоянии. Первичные активные метаболиты имелись в опухоли в среднем в концентрации 160 нг / г ткани, соответствует общему среднему значению 113% (диапазон 88-130%) максимальной концентрации в плазме крови в равновесном состоянии. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 95%. Эрлотиниб связывается с альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином (ААG).

Метаболизм

Эрлотиниб метаболизируется в печени под влиянием печеночных цитохромов системы цитохрома, главным образом при участии ферментов CYP3А4, в меньшей степени - CYP1А2. Вне ее метаболизм эрлотиниба происходит под влиянием CYP3A4 в тонком кишечнике; CYP1A1 в легких и CYP1В1 в опухолевой ткани также могут быть задействованы в метаболическом клиренсе эрлотиниба. Метаболизм происходит тремя путями: 1) О-деметилирования одного или обоих боковых цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; 2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновой кислот; 3) ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой группы. Первичные метаболиты эрлотиниба OSI-420 и OSI-413, образующиеся в результате О-деметилирования одного из боковых цепей, сопоставимы с эрлотинибом по активности в доклинических in vitro анализах и на in vivo моделях опухолей. Они имеющиеся в плазме крови в концентрациях, составляющих

Выведение

Метаболиты эрлотиниба выводятся преимущественно с калом (> 90%), почками - небольшое количество перорально принятой дозы (примерно 9%). Менее 2% перорально принятой дозы выводится в виде исходного вещества. Популяционный фармакокинетический анализ с участием 591 пациента при применении эрлотинибом Алвоген в виде монотерапии показал, что средний воображаемый клиренс составляет 4,47 л / час при средней периода полувыведения 36,2 часа. Следовательно, можно ожидать, что время до достижения концентрации в плазме крови в равновесном состоянии составит примерно 7-8 дней.

Фармакокинетика в особых больных

По данным популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено клинически значимых зависимостей между прогнозируемым мнимым клиренсом и возрастом, массой тела, полом или этнической принадлежности пациента. Фармакокинетика эрлотиниба коррелировала с такими показателями у пациентов, как концентрации общего билирубина в сыворотке крови, AAG и курение в настоящее время. Увеличение концентраций общего билирубина в сыворотке крови и AAG ассоциировалось со снижением клиренса эрлотиниба. Клиническое значение этого явления неизвестно. Однако у курильщиков наблюдается ускоренный клиренс эрлотиниба, что было подтверждено в процессе фармакокинетического исследования применения однократной дозы эрлотиниба 150 мг пациентам, которые не курят, и курильщикам, которые курят, в настоящее время. Среднее геометрическое Cmaxстановило 1056 нг / мл у лиц, которые не курят, и 689 нг / мл в курильщиков, а среднее соотношение у лиц, которые не курят, и у курильщиков - 65,2% (95% ДИ: 44, 3 - 95,9; р = 0,031). Среднее геометрическое AUC0-inf составило 18726 нг ч/мл у лиц, которые не курят, и 6718 нг ч/мл в курильщиков, со средним соотношением 35,9% (95% ДИ: 23,7 - 54,3; г. в настоящее время с немелкоклеточным раком легких (НИОКР) минимальная равновесная концентрация в плазме крови составляла 0,65 мкг/мл (n = 16), что в 2 раза ниже, чем у пациентов, которые курили ранее / у лиц, которые не курят (1 , 28 мкг/мл, n = 108). Это сопровождалось увеличением плазматического клиренса эрлотиниба на 24%.

В исследовании фазы И с повышением дозы с участием пациентов с НМКРЛ, которые курили во время исследования, фармакокинетический анализ в равновесном состоянии показал дозопропорцийне рост экспозиции эрлотиниба после увеличения дозы препарата Эрлотиниб от 150 мг до максимальной переносимой дозы 300 мг. Равновесная минимальная концентрация в плазме крови после приема дозы 300 мг у тех, кто продолжает курить, в этом исследовании была равна 1,22 мкг/мл (n = 17) (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения »,« Способ применения и дозы »).

Учитывая результаты фармакокинетических исследований, тем, кто курит, рекомендуется прекратить курить во время приема препарата Эрлотиниб, поскольку иначе возможно уменьшение концентрации в плазме крови препарата.

По данным популяционного фармакокинетического анализа, при наличии опиоидов экспозиция эрлотиниба увеличивалась примерно на 11%.

Второй популяционный фармакокинетический анализ проводился с привлечением данных по эрлотиниба, полученных в 204 пациентов с раком поджелудочной железы, принимавших эрлотиниб в комбинации с гемцитабином. Этот анализ показал, что коварианты, которые влияли на клиренс эрлотиниба у пациентов с раком поджелудочной железы, были почти такими, как и в предыдущих фармакокинетических анализах в условиях монотерапии. Новых эффектов ковариант обнаружено не было. Одновременный прием гемцитабина не влияет на плазменный клиренс эрлотиниба.

Дети

Специальные исследования с участием детей не проводились.

Пациенты пожилого возраста

Специальные исследования с участием пожилых пациентов не проводились.

Нарушение функции печени

Клиренс эрлотиниба происходит в основном через печень. У пациентов с солидными опухолями и умеренным нарушением функции печени (оценка 7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средние геометрические значения AUC0-t и Cmax эрлотиниба составляли 27000 нг • ч/мл и 805 нг / мл соответственно по сравнению с 29300 нг • ч/мл и 1090 нг / мл соответствующие у пациентов с нормальной функцией печени, в том числе у пациентов с первичным раком печени или печеночными метастазами. Хотя Cmax была статистически значимо ниже у пациентов с умеренным нарушением функции печени, это различие не считается клинически значимым. Нет данных о влиянии тяжелой дисфункции печени на фармакокинетику эрлотиниба. В процессе популяционного фармакокинетического анализа повышение концентрации общего билирубина в сыворотке крови ассоциировалось с замедленной скоростью вывода эрлотиниба.

Нарушение функции почек

Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах - менее 9% однократной дозы выводится с мочой. В процессе популяционного фармакокинетического анализа клинически значимую связь не наблюдалось между клиренсом эрлотиниба и клиренсом креатинина. Нет данных по пациентов с клиренсом креатинина

Немелкоклеточным раком легких (НМКРЛ)

Первая линия лечения пациентов с местно или метастатическим немелкоклеточным раком легких с EGFR-активирующими мутациями.

Препарат Эрлотиниб Алвоген также показан для перевода на поддерживающее лечение пациентов с местно или метастатическим НМКРЛ с EGFR-активирующими мутациями и стабильным течением заболевания после химиотерапии первой линии.

Препарат Эрлотиниб Алвоген также показан для лечения местно или метастатического НМКРЛ после неэффективного проведения не менее одной предыдущей схемы химиотерапии. Пациентам с опухолями без EGFR-активирующих мутаций препарат Эрлотиниб Алвоген показан, когда другие варианты лечения не подходят для применения.

При назначении препарата Эрлотиниб Алвоген следует учитывать факторы, связанные с пролонгированным выживаемостью. Преимуществ по выживаемости или других клинически значимых эффектов лечение не продемонстрировано у пациентов с опухолями, которые не имеют рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) по результатам иммуногистохимического исследования.

Рак поджелудочной железы

Лечение метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.

При назначении препарата Эрлотиниб Алвоген следует учитывать факторы, связанные с пролонгированным выживаемостью.

Преимуществ по выживаемости не было продемонстрировано у пациентов с местно раком поджелудочной железы.

Гиперчувствительность к эрлотиниба или к любым другим компонентам препарата.

Исследование взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Эрлотиниб и другие субстраты CYP

Эрлотиниб является мощным ингибитором CYP1A1 и умеренным ингибитором CYP3А4 и CYP2С8, а также мощным ингибитором глюкуронирования UGT1A1 in vitro.

Физиологическое значение мощного ингибирования CYP1A1 неизвестно в связи с очень ограниченной экспрессией CYP1A1 в тканях человека.

При применении эрлотиниба с ципрофлоксацином, умеренным ингибитором CYP1A2, экспозиция эрлотиниба (AUC) существенно увеличивается (на 39%), а Cmax статистически достоверно не меняется. Подобным образом AUC активного метаболита увеличивается на 60% и 48% для AUC и Cmax соответственно. Клиническое значение такого увеличения экспозиции не установлено. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении эрлотиниба с ципрофлоксацином или мощными ингибиторами CYP1A2 (например, флувоксамином). Если наблюдаются побочные реакции, связанные с эрлотинибом, дозу можно уменьшить.

Предварительное лечение или одновременное применение препарата не приводило к изменению клиренса прототипических субстратов CYP3A4 - мидазолама и эритромицина. Однако отмечалось снижение биодоступности при пероральном приеме мидазолама до 24%. В процессе другого клинического исследования было доказано, что эрлотиниб не влияет на фармакокинетику субстрата CYP3A4 / 2С8 паклитаксела при одновременном применении. В связи с этим значимые взаимодействия с клиренсом других субстратов CYP3A4 маловероятны.

Ингибирование глюкуронизации может вызвать взаимодействия с лекарственными средствами, являются субстратами UGT1A1 и выводятся исключительно с помощью этого метаболического пути. Пациентам с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или генетически обусловленными расстройствами глюкуронирования (например, синдром Жильбера), возможно увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови, поэтому их лечение требует осторожности.

Эрлотиниб метаболизируется в печени при участии печеночных цитохромов в человека, в основном ферментов CYP3A4, в меньшей степени - CYP1A2. Вне ее метаболизм с участием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в легких и CYP1В1 в ткани опухоли также потенциально способствуют метаболическом клиренса эрлотиниба. Возможные потенциальные взаимодействия с действующими веществами, которые метаболизируются под влиянием этих ферментов или является их индукторами или ингибиторами.

Мощные ингибиторы активности CYP3А4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременный прием эрлотиниба с кетоконазолом (200 мг перорально 2 раза в сутки в течение 5 дней) - мощным ингибитором CYP3A4 - привело к росту AUC эрлотиниба (на 86% AUC и на 69% Cmax). Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Эрлотиниб Алвоген с мощными ингибиторами CYP3А4, в частности противогрибковыми средствами азолового ряда (кетоконазол, итраконазол, вориконазол), ингибиторами протеазы, эритромицин, кларитромицин. В случае развития токсичности необходимо уменьшить дозу препарата.

Мощные индукторы активности CYP3А4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значительно снижают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба и рифампицина (600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней) - мощного индуктора CYP3A4 - приводит к снижению медианы AUC эрлотиниба на 69%. При одновременном применении рифампицина с однократной дозой 450 мг средняя AUC эрлотиниба составляет 57,5% таковой после однократного приема в дозе 150 мг при отсутствии терапии рифампицином. Следует избегать одновременного применения и индукторов CYP3А4. Пациентам, нуждающимся сопутствующего лечения и мощным индуктором CYP3A4 (таким, как рифампицин), следует рассмотреть вопрос о повышении дозы препарата до 300 мг при тщательном наблюдении за состоянием пациента с точки зрения безопасности (в том числе функции почек, печени и уровнем электролитов сыворотки крови). При хорошей переносимости в течение более 2 недель дозу Эрлотиниб Алвоген можно увеличить до 450 мг при тщательном контроле безопасности. Снижение экспозиции эрлотиниба возможно при одновременном применении с другими индукторами CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, барбитураты, препараты, содержащие зверобой). Применение этих средств в сочетании с эрлотинибом требует осторожности. По возможности следует назначить альтернативные лекарственные средства, не являются мощными индукторами CYP3A4.

Эрлотиниб и антикоагулянты, производные кумарина

Отмечено повышение международного нормализованного отношения (МНО) и кровотечений, в том числе отдельные случаи с летальным исходом, при применении эрлотиниба и антикоагулянтов, производных кумарина, включая варфарин. Пациентам, получающим антикоагулянты группы производных кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.

Эрлотиниб и статины

При комбинированном применении Эрлотиниб Алвоген и статинов может повышаться риск возникновения статининдукованои миопатии, в том числе рабдомиолиза, что наблюдается редко.

Эрлотиниб и пациенты, которые курят

Результаты фармакокинетического взаимодействия у пациентов, которые не курят, и тех, кто курит на данный момент, показали, что курение уменьшает AUCinf, Cmax и концентрацию эрлотиниба в плазме крови через 24 часа в 2,8; 1,5 и 9 раз соответственно. Поэтому курильщикам нужно советовать прекратить курить как можно раньше до начала лечения Эрлотиниб Алвоген в связи со снижением концентрации эрлотиниба в плазме крови при продолжении курения. Учитывая результаты исследования CURRENTS ни были получены данные в пользу применения высокой дозы эрлотиниба 300 мг при сравнении с рекомендованной дозе 150 мг в активных курильщиков. Данные по безопасности были сравнительными для доз 300 мг и 150 мг, однако наблюдалось численное повышение частоты высыпания, iнтерстициального заболевания легких и диареи у пациентов, получающих более высокие дозы эрлотиниба (см. Разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения», «Способ применения и дозы »).

Эрлотиниб и ингибиторы Р-гликопротеина

Эрлотиниб является субстратом для транспортера действующего вещества Р-гликопротеина. Одновременное применение эрлотиниба и ингибиторов Р-гликопротеина (например, циклоспорина и верапамила) может привести к нарушению распределения и / или вывода эрлотиниба. Последствия такого взаимодействия, в частности токсическое воздействие на центральную нервную систему, например токсическое воздействие, не установлены. Необходимо соблюдать осторожность в таких ситуациях.

Эрлотиниб и лекарственные средства, влияющие на рН

Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, влияющие на рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), могут влиять на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. При одновременном применении Эрлотиниб Алвоген с омепразолом, ингибитором протонной помпы, AUC эрлотиниба и его Cmax уменьшались на 46% и 61% соответственно. При этом Tmax или период полувыведения не менялись. При одновременном применении эрлотиниба с ранитидином (300 мг), антагонистом Н2-рецепторов, экспозиция эрлотиниба (AUC) и максимальная его концентрация (Cmax) уменьшались на 33% и 54% соответственно. Маловероятно, что увеличение дозы препарата при одновременном приеме с такими лекарственными средствами может компенсировать снижение его экспозиции. Однако в тех случаях, когда препарат Эрлотиниб Алвоген назначался по 2:00 до или через 10:00 после приема ранитидина (150 мг 2 раза в сутки), AUC и Cmax эрлотиниба уменьшались лишь на 15% и 17% соответственно. Влияние антацидных средств на всасывание эрлотиниба не изучали, однако возможно нарушение всасывания эрлотиниба, что может привести к снижению уровня эрлотиниба в плазме крови. Итак, следует избегать одновременного применения эрлотиниба с ингибиторами протонной помпы. В случае необходимости терапии антацидными средствами при применении препарата Эрлотиниб Алвоген эти лекарственные средства следует принимать не менее чем за 4:00 до или через 2:00 после приема суточной дозы препарата. Если назначается ранитидин, его прием необходимо чередовать с приемом эрлотиниба препарат следует принимать не менее чем за 2:00 до или через 10:00 после приема ранитидина.

Эрлотиниб и гемцитабин

В процессе исследования Ib фазы не было выявлено ни существенного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба, ни существенного влияния эрлотиниба на фармакокинетику гемцитабина.

Эрлотиниб и карбоплатин / паклитаксел

Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом привело к статистически значимому повышению экспозиции общей платины AUC0-48 на 10,6%. Несмотря на статистическую достоверность, считается, что величина этой разницы не имеет клинического значения. В клинической практике возможны другие сопутствующие факторы, обусловливающие рост экспозиции карбоплатина, такие как нарушения функции почек. Значимого влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба не наблюдалось.

Эрлотиниб и капецитабин

Капецитабин может увеличивать концентрацию эрлотиниба. После приема эрлотиниба в сочетании с капецитабином отмечалось статистически значимое увеличение AUC эрлотиниба и пограничное увеличение Cmax по сравнению со значениями, полученными в другом исследовании, в котором эрлотиниб применяли в виде монотерапии. Не выявлено значительного влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина.

Эрлотиниб и ингибиторы протеасом

Учитывая механизм действия, можно ожидать, что ингибиторы протеасом, в том числе бортезомиб, влиять на действие ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), в том числе эрлотиниба. В пользу такого влияния свидетельствуют ограниченные клинические данные и результаты доклинических исследований, показавших деградацию EGFR под влиянием протеасом.

Проведение исследований на мутации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR)

При решении вопроса о применении препарата в качестве первой линии или поддерживающего лечения по поводу местно или метастатического НМКРЛ важно определить статус мутации EGFR.

Согласно местной медицинской практикой следует применять валидированный, надежный и чувствительный тест с заданной границей позитивности и проявленной полезностью в определении статуса мутации EGFR с использованием ДНК опухоли из образца ткани или вильноциркулюючои ДНК (ВЦ-ДНК) из образца крови (плазмы).

Если применяется тест ВЦ-ДНК на основе плазмы и результаты по активирующих мутаций являются негативными, по возможности следует провести тест на ткани, так как существует вероятность ошибочно отрицательных результатов теста на основе плазмы.

Пациенты, которые курят

Курильщикам нужно советовать прекратить курить, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курильщиков снижена по сравнению с пациентами, которые не курят. Степень снижения концентрации эрлотиниба в плазме крови, вероятно, клинически значимым (см. Разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Способ применения и дозы»).

Интерстициальное заболевание легких

Случаи явлений, подобных интерстициального заболевания легких (ИЗЛ-подобные явления), включая явления с летальным исходом, нечасто наблюдались у больных с НМКРЛ, раком поджелудочной железы или другими распространенными солидными опухолями, получавших лечение эрлотинибом. В базовом исследовании BR.21 у пациентов с НМКРЛ, которые получали плацебо или эрлотиниб, частота ИЗЛ составила 0,8% в каждой группе. По данным мета-анализа рандомизированных контролируемых клинических исследований НМКРЛ (исключая исследований фазы I и фазы II с одной группой в связи с отсутствием контрольных групп) частота ИЗЛ-подобных явлений составила 0,9% в группах применения препарата Эрлотиниб Алвоген и 0, 4% в контрольных группах. В исследовании рака поджелудочной железы при применении в комбинации с гемцитабином частота случаев ИЗЛ-подобных явлений у больных с раком поджелудочной железы, получавших препарат Эрлотиниб Алвоген и гемцитабин, составляла 2,5% по сравнению с 0,4% в группе пациентов, получавших гемцитабин и плацебо. Уведомлены диагнозы у пациентов, у которых заподозрили ИЗЛ-подобные явления, включали пневмонит, лучевой пневмонит, пневмонит в результате реакций гиперчувствительности, интерстициальную пневмонию, интерстициальное заболевание легких, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), инфильтрацию легких и альвеолит. Симптомы возникали через несколько дней - несколько месяцев после начала терапии препаратом Эрлотиниб Алвоген. Часто имелись искажающие или способствующие факторы, такие как сопутствующая или предыдущая химиотерапия, лучевая терапия, фоновое паренхиматозное заболевания легких, метастатическое поражение легких или инфекция легких. Высокая частота ИЗЛ (примерно 5% с уровнем смертности 1,5%) наблюдается среди пациентов в исследованиях, которые проводились в Японии.

У пациентов с острым началом новых и / или прогрессирующих симптомов со стороны легких непонятного происхождения (одышка, кашель и лихорадка) лечения Эрлотиниб Алвоген необходимо временно прекратить до диагностического обследования. Пациентов, получающих одновременное лечение эрлотинибом и гемцитабином, необходимо тщательно мониторить относительно вероятного развития ИЗЛ-образной токсичности. В случае развития ИЗЛ необходимо отменить применение препарата Эрлотиниб Алвоген и при необходимости начать необходимое лечение (см. Раздел «Побочные реакции»).

Диарея, дегидратация, электролитный дисбаланс и почечная недостаточность

Диарея (включая очень редкие случаи с летальным исходом) наблюдалась примерно у 50% пациентов, получавших лечение препаратом Эрлотиниб Алвоген. При возникновении тяжелой или умеренной диареи необходимо назначить, например, лоперамид. В некоторых случаях необходимо снизить дозу препарата. В процессе клинических исследований дозу уменьшали поэтапно по 50 мг. Снижение дозы шагами по 25 мг не изучалось. При тяжелой или устойчивой диарее, тошноте, анорексии или рвоте, что сопровождается обезвоживанием, лечения Эрлотиниб Алвоген следует приостановить и принять соответствующие меры по устранению дегидратации (см. Раздел «Побочные реакции»). Изредка сообщалось о случаях гипокалиемии и почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом). Некоторые случаи были обусловлены тяжелой дегидратацией вследствие диареи, рвоты и / или анорексии, тогда как в других случаях интерпретация была осложнена сопутствующей химиотерапией. В более тяжелых или устойчивых случаях диареи или случаях, приводящие к дегидратации, особенно в группах пациентов с отягчающими факторами риска (особенно при одновременном применении химиотерапии или других препаратов, наличии симптомов или заболеваний или других факторов предрасположенности, включая пожилой возраст), лечение препаратом Эрлотиниб Алвоген следует прервать и принять соответствующие меры по интенсивной внутривенной регидратации пациентов. Кроме того, у пациентов с риском развития дегидратации необходимо мониторить функцию почек и уровень электролитов, включая калий в сыворотке крови.

Гепатит, печеночная недостаточность

На фоне применения препарата Эрлотиниб Алвоген изредка сообщалось о случаях печеночной недостаточности (в том числе летальные последствия). К факторам, затрудняют интерпретацию, принадлежат ранее существующие заболевания печени, одновременное применение гепатотоксических лекарственных средств. Поэтому в данной категории пациентов необходимо проводить периодический контроль функции печени. При наличии тяжелых изменений со стороны функции печени лечение следует приостановить (см. Раздел «Побочные реакции»). Лечение препаратом Эрлотиниб Алвоген не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

Желудочно-кишечные перфорации

Пациенты, принимающие эрлотиниб, относятся к группе повышенного риска развития желудочно-кишечного перфорации, что наблюдается редко (в том числе отдельные случаи с летальным исходом). Повышенный риск желудочно-кишечного перфорации наблюдается у пациентов, получающих сопутствующее лечение антиангиогенная средствами, кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) и / или химиотерапией на основе таксанов, а также у пациентов с язвенной болезнью или Дивертикулярная болезнью в анамнезе. При возникновении желудочно-кишечного перфорации лечения следует отменить окончательно (см. Раздел «Побочные реакции»).

Буллезные и эксфолиативные поражения кожи

Сообщалось о буллезные, пузырьковые и эксфолиативные поражения кожи, включая очень редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз, которые в некоторых случаях были летальными (см. Раздел «Побочные реакции»). При возникновении буллезный, пухирцевих и эксфолиативных поражений кожи лечения Эрлотиниб Алвоген временно отменяют или прекращают. Пациентам с буллезным и эксфолиативный поражением кожи следует провести обследование по кожных инфекций и назначить лечение в соответствии с местными рекомендациями по лечению.

Со стороны органов зрения

Пациентов, у которых наблюдаются признаки и симптомы, характерные для кератита, а именно острая появление или обострение следующих состояний: воспаление глаза, слезотечение, светочувствительность, помрачение зрения, боль и / или покраснение глаз, следует немедленно направить на консультацию к офтальмологу. При подтверждении диагноза язвенного кератита лечения Эрлотиниб Алвоген отменяют временно или окончательно. При установлении диагноза кератит следует тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения Эрлотиниб Алвоген. Пациентам с кератитом, язвенным кератитом или тяжелой сухостью глаз в анамнезе препарат следует применять с осторожностью. Ношение контактных линз также является фактором риска развития кератита и образование язв. Перфорации или образования язв роговицы на фоне применения препарата Эрлотиниб Алвоген наблюдались очень редко (см. Раздел «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Мощные индукторы ферментов CYP3A4 могут снижать эффективность эрлотиниба, тогда как мощные ингибиторы CYP3A4 могут приводить к повышенной токсичности. Следует избегать одновременного применения Эрлотиниб Алвоген с лекарственными средствами этих типов (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие формы взаимодействия

Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, которые изменяют рН в верхних отделах ЖКТ, например ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антациды, могут влиять на растворимость эрлотиниба и, соответственно, на его биодоступность. Маловероятно, что увеличение дозы препарата Эрлотиниб Алвоген при одновременном приеме этих средств может компенсировать снижение его экспозиции. Следует избегать одновременного приема препарата Эрлотиниб Алвоген и ингибиторов протонной помпы. Последствия одновременного применения эрлотиниба с антагонистами Н2-рецепторов и антацидов неизвестны, однако возможно уменьшение биодоступности. Поэтому следует избегать одновременного применения (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае необходимости терапии антацидными средствами при применении препарата Эрлотиниб Алвоген эти лекарственные средства следует принимать не менее чем за 4:00 до или через 2:00 после приема суточной дозы препарата.

Таблетки содержат лактозу, поэтому их не следует применять пациентам с редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Одна таблетка, покрытая оболочкой, по 100 мг содержит 69,21 мг лактозы моногидрата.

Одна таблетка, покрытая оболочкой, по 150 мг содержит 103,82 мг лактозы моногидрата.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности.

Поступления препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

Беременность

Нет достаточных данных относительно применения эрлотиниба у беременных женщин. Исследования на животных продемонстрировали отсутствие признаков тератогенного действия или родильных аномалий. Однако нельзя исключить вероятность негативного влияния на беременность, так как в ходе исследований на животных наблюдался повышенный уровень эмбриофетальной летальности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности и применять надежные методы контрацепции во время лечения Эрлотиниб Алвоген меньшей мере в течение 2 недель после завершения лечения. Лечение беременных следует продолжать только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период кормления грудью

Неизвестно, выводится эрлотиниб в грудное молоко. Исследование влияния препарата Эрлотиниб Алвоген на выработку молока или наличие препарата в грудном молоке не проводились. Поскольку потенциальный вред для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, неизвестно, матерям следует посоветовать избегать грудного вскармливания во время лечения Эрлотиниб Алвоген и не менее 2 недель после получения последней дозы.

Фертильность

Исследования на животных свидетельствуют об отсутствии нарушения фертильности. Однако нельзя исключить возможности нежелательного воздействия на фертильность, поскольку в исследованиях на животных было показано влияние на репродуктивные показатели. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Исследование влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводились, однако применение эрлотиниба не ассоциируется с нарушениями умственной деятельности.

Лечение эрлотинибом должен проводить врач, имеющий опыт применения противораковой терапии.

НМКРЛ

Необходимо провести анализ на мутации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) (см. Раздел «Показания»).

Рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в сутки не менее чем за 1:00 до или через 2:00 после еды.

Рак поджелудочной железы

Рекомендуемая доза составляет 100 мг 1 раз в сутки не менее чем за 1:00 до или через 2:00 после еды в сочетании с гемцитабином (см. Также инструкцию по применению гемцитабина, показания - рак поджелудочной железы).

Если у пациента в течение первых 4-8 недель лечения не являются высыпания, следует рассмотреть вопрос о дальнейшей терапии препаратом (см. Раздел «Фармакологические»).

При необходимости коррекции дозы, дозу следует снижать поэтапно по 50 мг (см. Раздел «Особенности применения»). При одновременном применении субстратов и модуляторов CYP3A4 может возникнуть необходимость коррекции дозы (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции печени

Эрлотиниб выводится путем печеночного метаболизма и выводится с желчью. Хотя экспозиция эрлотиниба была подобной у пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и пациентов с нормальной функцией печени, необходимо проявлять осторожность при применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью. При возникновении тяжелых побочных реакций дозу препарата необходимо уменьшить или прервать лечение. Безопасность и эффективность применения эрлотиниба больным с тяжелой печеночной недостаточностью (АСТ / СГОТ (аспартатаминотрансфераза / сывороточная глутаминовая оксалоацетинова трансаминаз) и АЛТ / СГПТ (аланинаминотрансфераза / сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминазы)> 5 × верхней границы нормы (ВМН)) не изучали. Не рекомендуется применять препарат Эрлотиниб Алвоген пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Безопасность и эффективность применения препарата пациентам с нарушениями функции почек не изучались (концентрация креатинина сыворотки в 1,5 раза больше верхней границы нормы (ВМН)). Учитывая фармакокинетические данные коррекция дозы пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не является необходимым (см. Раздел «Фармакокинетика»). Применять препарат Эрлотиниб Алвоген не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Пациенты, которые курят

Было показано, что курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50-60%. Максимально переносимая доза Эрлотиниб Алвоген для больных с НМКРЛ курящих в настоящее время составляет 300 мг. Для дозы 300 мг не было отмечено улучшенной эффективности во второй линии лечения после неэффективности химиотерапии по сравнению с рекомендованной дозе 150 мг у пациентов, которые продолжают курить. Данные по безопасности были сопоставимыми для доз 300 и 150 мг, однако у пациентов, получавших высокую дозу эрлотиниба, наблюдалось численное повышение частоты высыпания, интерстициального заболевания легких и диареи. Лицам, которые продолжают курить, рекомендуется прекратить курение (см. Разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения эрлотиниба по зарегистрированным показаниям пациентам в возрасте до 18 лет не установлены. Применение препарата Эрлотиниб Алвоген детям не рекомендуется.

Симптомы

Одноразовый пероральный прием препарата Эрлотиниб Алвоген в дозах до 1000 мг здоровыми добровольцами и до 1600 мг у пациентов с раком переносился удовлетворительно. Переносимость многократного приема препарата 2 раза в сутки в дозе 200 мг у здоровых добровольцев ухудшалась только после нескольких дней приема. Согласно данным этих исследований, в случае превышения рекомендуемой дозы возможны тяжелые побочные реакции: диарея, сыпь и, вероятно, повышение уровня печеночных аминотрансаминаз.

Лечение

При подозрении на передозировку лечения Эрлотиниб Алвоген прекращают и проводят симптоматическую терапию.

Оценка безопасности применения препарата Эрлотиниб Алвоген основывается на данных, полученных от более чем 1500 пациентов, получивших лечение по меньшей мере одной дозой препарата Эрлотиниб Алвоген в режиме монотерапии (150 мг), и более чем 300 пациентов, получавших препарат Эрлотиниб Алвоген в дозе 100 или 150 мг в комбинации с гемцитабином.

Информация о распространенности побочных реакций по данным клинических исследований применения препарата Эрлотиниб Алвоген в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией приведена ниже степенями, определенными в соответствии с «Общими токсикологическим критериям» Национального института рака (NCI-CTC). Зарегистрированные побочные реакции - это те побочные реакции, которые возникали с частотой не менее 10% (в группе применения препарата Эрлотиниб Алвоген) и чаще (≥3%) у пациентов, получавших лечение препаратом Эрлотиниб Алвоген, чем в группе сравнения.

Побочные реакции, которые возникали в клинических исследованиях (см. Ниже), приведены по классам систем органов (классификация MedDRA). Критерии, которые использованы для определения частоты побочных реакций: очень часто (≥1 / 10); часто (≥1 / 100,

В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Немелкоклеточным раком легких (применение препарата Эрлотиниб Алвоген в режиме монотерапии)

Первая линия лечения пациентов с мутациями EGFR

В открытом рандомизированном исследовании III фазы (ML20650) с участием 154 пациентов безопасность применения препарата Эрлотиниб Алвоген в первой линии лечения пациентов с НМРЛ и наличием мутаций, активирующих EGFR, была оценена в 75 пациентов; новых сигналов безопасности у этих пациентов не наблюдалось.

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших лечение препаратом Эрлотиниб Алвоген в исследовании ML20650, были высыпания и диарея (любой степени, 80% и 57% соответственно), большинство из которых были 1/2 степени тяжести и не требовали вмешательства. Сыпь и диарея 3 степени тяжести наблюдались у 9% и 4% пациентов соответственно. Сыпь и диарея 4 степени тяжести не наблюдалось. Сыпь и диарея привели к прекращению терапии у 1% пациентов. Коррекция дозы (прерывание терапии или снижение дозы) в связи с высыпанием и диареей требовалась 11% и 7% пациентов соответственно.

Поддерживающее лечение

В двух других двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях ИИИ фазы ВО18192 (SATURN) и BO25460 (IUNO) препарат Эрлотиниб Алвоген применяли в качестве поддерживающей терапии после химиотерапии первой линии. Эти исследования проводились с участием всего 1532 пациентов с распространенным, рецидивирующим или метастатическим НМКРЛ после стандартной химиотерапии первой линии на основе препаратов платины. Новых сигналов безопасности идентифицировано не было.

Наиболее частыми побочными реакциями, которые наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратом Эрлотиниб Алвоген в исследованиях ВО18192 и BO25460, были высыпания (BO18192: всех степеней - 49,2%, степени 3 - 6%; BO25460: всех степеней - 39,4%, степени 3 - 5%) и диарея (BO18192: всех степеней - 20,3%, степени 3 - 1,8%; BO25460: всех степеней - 24,2%, степени 3 - 2,5%). Случаев высыпаний и диареи 4 степени тяжести не наблюдали ни в одном из этих исследований. Сыпь и диарея привели к досрочному прекращению терапии препаратом Эрлотиниб Алвоген 1% и

Вторая и другие линии лечения

В рандомизированном двойном слепом исследовании BR.21 (препарат Эрлотиниб Алвоген применялся во второй линии терапии) частыми побочными реакциями были высыпания (75%) и диарея (54%), большинство из которых были 1 и 2 степени тяжести и проходили без вмешательства. Сыпь и диарея 3/4 степени тяжести наблюдались соответственно в 9% и 6% пациентов с НМКРЛ, получавшие препарат Эрлотиниб Алвоген, и каждая из этих реакций обусловила выбытия из исследования 1% пациентов и коррекции дозы в 6% и 1% пациентов соответственно. В исследовании BR.21 среднее время до возникновения высыпаний составлял 8 дней, до начала диареи - 12 дней.

Высыпания возникали в виде эритематозных и папулопустульозних высыпаний легкого или средней степени тяжести, возникали или усиливались на участках кожи, открытых для солнечного облучения. Пациентам, бывают на открытом солнце, рекомендуется носить защитную одежду и / или применять солнцезащитные средства (например, минераловмисни). В общем высыпания возникали в виде эритематозных и папулопустульозних высыпаний легкого или средней степени тяжести, возникали или усиливались на участках кожи, открытых для солнечного облучения. Пациентам, бывают на открытом солнце, рекомендуется носить защитную одежду и / или применять солнцезащитные средства (например, минераловмисни).

Рак поджелудочной железы (одновременное применение Эрлотиниб Алвоген с гемцитабином)

Наиболее частыми побочными реакциями в базовом исследовании РА.3 с участием пациентов с раком поджелудочной железы, получавших препарат Эрлотиниб Алвоген в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином, были утомляемость, сыпь и диарея. В группе препарата Эрлотиниб Алвоген с гемцитабином высыпания и диарея 3/4 степени тяжести возникали у 5% пациентов. Медиана времени до возникновения высыпаний составляла 10 дней, до начала диареи - 15 дней, каждое из которых требовало уменьшения дозы в 2% пациентов и досрочное выбытие из исследования - до 1% пациентов, получавших препарат Эрлотиниб Алвоген в комбинации с гемцитабином.

Ниже приведены побочные реакции, которые возникали в ≥ 10% пациентов в исследованиях BR.21 (лечения Эрлотиниб Алвоген) и PA.3 (комбинированное лечение Эрлотиниб Алвоген плюс гемцитабин) и побочные реакции, которые возникали чаще (≥ 3%), чем в группе плацебо, в исследованиях BR.21 (лечения Эрлотиниб Алвоген) и PA.3 (комбинированное лечение Эрлотиниб Алвоген плюс гемцитабин).

* Тяжелые инфекции, с нейтропенией или без нее, включают пневмонию, сепсис и воспаление подкожной клетчатки.

** Может привести к дегидратации, гипокалиемии и почечной недостаточности.

*** Высыпания включают акнеформний дерматит.

- отвечает процента, ниже указанного порога.

Ниже приведены другие побочные реакции, в том числе и те, что наблюдались в других клинических исследованиях, по категории частоты.

¹ В клиническом исследовании PA.3.

² В том числе врастание ресниц, чрезмерный рост и утолщение ресниц.

³ В том числе летальные случаи у пациентов, получавших препарат Эрлотиниб Алвоген для лечения НМКРЛ или других распространенных солидных опухолей (см. Раздел «Особенности применения»). С большей частотой наблюдались у пациентов в Японии (см. Раздел «Особенности применения»).

⁴ В клинических исследованиях в некоторых случаях ассоциировалось с сопутствующим применением варфарина и в некоторых случаях - с сопутствующим применением НПВП (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

⁵ В том числе повышение уровня аланинаминотрансферазы (AЛT), aспартатаминотрансферазы (AСT) и билирубина. Это было очень распространенным в клиническом исследовании PA.3 и распространенным в клиническом исследовании BR.21. В основном случаи были легкой или умеренной степени тяжести, преходящими по характеру или связанные с метастазами в печень.

⁶ В том числе летальные случаи. Факторы, усложняли интерпретацию, включали фоновые заболевания печени или одновременное применение гепатотоксических лекарственных средств (см. Раздел «Особенности применения»).

⁷ В том числе летальные случаи (см. Раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочные реакции

Важно сообщать о возможных побочных реакциях после разрешения лекарственного средства.

Это позволяет проводить постоянный контроль баланса пользы и риска лекарственного средства.

В случае возникновения нежелательных проявлений, побочных реакций или при отсутствии терапевтического действия необходимо сообщить по адресу ООО «Алвоген Украина», 02660, г. Киев, Броварской проспект, 5 «И», тел. / Факс: +38 044 517-75- 00, Электронная адрес pharmacovigilance@alvogen.com

4 года.

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера в картонной пачке вместе с инструкцией по применению.

По рецепту.

РЕМЕДИКА ЛТД.

Адрес

Ахарнон Стр., Лимассол Промышленная зона, Здание 1 - главная Здание 2 - пенициллины, Здание 4 - цефалоспорины, Здание 5 - горм. & Корт. Здание 10 - антинеопластичес, иммуномодулирующие, Лимассол, Кипр, 3056, Кипр.