В сводном анализе побочных реакций, которые наблюдались в ходе клинических исследований III фазы при приеме абиратерон с частотой ≥ 10%, были периферические отеки, гипокалиемия, артериальная гипертензия, инфекции мочевыделительной системы, повышение уровня АЛТ и/или АСТ.
Другие важные побочные реакции включают сердечные нарушения, гепатотоксичность, переломы и аллергический альвеолит.
Абиратерон может вызвать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости как фармакодинамический следствие механизма действия. Во время третьей фазы клинических исследований ожидаемые минералокортикоидные побочные реакции чаще наблюдались у пациентов, принимавших абиратерон ацетат, по сравнению с теми, кто принимал плацебо: гипокалиемия 18% против 8%, артериальная гипертензия 22% против 16% и задержка жидкости (периферические отеки) 23 % против 17% соответственно. У пациентов, которых лечили абиратерон по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, наблюдались такие побочные реакции III и IV степени по шкале СТСAE гипокалиемия - у 6% против 1%, артериальная гипертензия - у 7% против 5%, задержка жидкости (периферические отеки) - 1% и 1% пациентов. Минералокортикоидные реакции, как правило, можно успешно корректировать с помощью медикаментозного лечения. Одновременный прием кортикостероидов снижает частоту и степень тяжести этих побочных реакций.
В ходе исследований пациентов с метастазирующим раком простаты, получавших ГнРГ аналог или в которых была проведена орхиэктомия, абиратерон применяли в дозе 1000 мг/сут в комбинации с преднизоном или преднизолоном (5 мг или 10 мг в сутки в зависимости от показаний).
Побочные реакции, которые наблюдались в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период с применением абиратерон ацетата, приведенные ниже по категориям частоты проявлений: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 - <1/10); нечасто (≥ 1/1000 - <1/100); редко (≥1/10 000 - <1/1000); очень редко (<1/10000), неизвестно (частоту невозможно оценить по имеющимся данным).
В рамках каждой группы частоты побочных реакций представлены в порядке снижения степени проявлений.
Таблица 1.
Системы органов
|
Побочные реакции и частота
|
Инфекции и инвазии
|
Очень часто: инфекции мочевыделительной
Часто: Сепсис
|
Со стороны эндокринной системы
|
Нечасто: недостаточность надпочечников
|
Со стороны метаболизма и пищеварения
|
Очень часто: гипокалиемия
Часто: гипертриглицеридемия
|
Со стороны сердца
|
Часто: сердечная недостаточность * , стенокардия, мерцательная аритмия, тахикардия
Нечасто: другие виды аритмий
Неизвестно: инфаркт миокарда, удлинение интервала QT (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
|
Со стороны сосудистой системы
|
Очень часто: артериальная гипертензия
|
Со стороны дыхательной системы
|
Редко: аллергический альвеолита
|
Со стороны ЖКТ
|
Очень часто: диарея
Часто: диспепсия
|
Со стороны пищеварительной системы
|
Очень часто: повышение уровня АЛТ, повышение уровня
АСТ b
Редко: фульминантной гепатит, острая печеночная недостаточность
|
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
|
Часто: высыпания
|
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
|
Нечасто: миопатия, рабдомиолиз
|
Со стороны мочевыделительной системы
|
Часто: гематурия
|
Общие нарушения
и реакции в месте введения
|
Очень часто: периферический отек
|
Повреждения, отравления и процедурные осложнения
|
Часто: переломы **
|
* сердечная недостаточность также включает застойную сердечную недостаточность, дисфункция левого желудочка и уменьшение фракции выброса.
** переломы включают остеопороз и все виды переломов, за исключением патологических переломов.
А Спонтанные сообщения постмаркетингового периода.
b Повышение уровней (АЛТ) и/или (АСТ), включая повышение AЛT, повышение ACT, нарушение функции печени
Побочные реакции III степени по шкале СТСAE, наблюдавшиеся у пациентов, принимавших абиратерон ацетат, гипокалиемия (5%); инфекции мочевыделительной системы (2%), повышение уровня аланин АЛТ и/или АСТ (4%), артериальная гипертензия (6%), переломы (2%); периферический отек, сердечная недостаточность, мерцательная аритмия
(1%). Побочные реакции III степени по шкале СТСАЕ, такие как гипертриглицеридемия и стенокардия, наблюдались в <1% пациентов. Побочные реакции IV степени по шкале СТСAE, такие как периферические отеки, гипокалиемия, инфекции мочевыделительной системы, повышение уровня аланинаминотрансферазы и/или АсАТ, сердечная недостаточность, мерцательная аритмия и переломы наблюдались у <1% пациентов.
Большинство случаев артериальной гипертензии и гипокалиемии наблюдалось в гормоночувствительной популяции (исследование 3011). Сообщалось о гипертонии в 36,7% пациентов в гормоночувствительной популяции (исследование 3011) по сравнению с 11,8% и 20,2% в исследованиях 301 и 302 соответственно. Гипокалиемия наблюдалась в 20,4% пациентов в гормоночувствительной популяции (исследование 3011) по сравнению с 19,2% и 14,9% в 301 и 302 соответственно.
Описание отдельных побочных реакций
Сердечно-сосудистые побочные реакции
С исследований III фазы исключали пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией, клинически значимыми заболеваниями сердца, такими как инфаркт миокарда, артериальные тромботические явления в течение последних 6 месяцев, тяжелая или нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность III или IV степени за шкале NYHA (исследование с участием пациентов, которым предварительно применяли химиотерапию) или сердечная недостаточность от II к IV степени (исследование при участии пациентов, которым химиотерапия не показана), значение фракции выброса левого желудочка ˂ 50%. Все пациенты, которые принимали участие в исследованиях (те, которые принимали абиратерон, и те, которые получали плацебо), одновременно получали лечение, которое снижает уровень андрогенов, с применением агонистов ЛГРГ, что было ассоциировано с возникновением диабета, инфаркта миокарда, инсульта и внезапной сердечной смертью. Частота сердечно-сосудистых побочных реакций во время фазы III исследований среди пациентов, получавших абиратерон, и пациентов, получавших плацебо, была такой: фибрилляция предсердий - 2,6% против 2,0%, тахикардия - 1,9% против 1, 0%, стенокардия - 1,7% против 0,8%, сердечная недостаточность - 0,7% против 0,2%, аритмия - 0,7% против 0,5%.
Гепатотоксичность
Сообщалось о случаях гепатотоксичности с повышением уровня АЛТ, АСТ и общего билирубина у пациентов, получавших абиратерон ацетат. Исследование III фазы клинических исследований показали, что гепатотоксичность III и IV уровня (повышение АСТ и АЛТ более чем в 5 раз от верхней границы нормы и билирубина более чем в 1,5 раза от верхней границы нормы) наблюдалось в около 6% пациентов, которым применяли абиратерон ацетат, обычно в течение первых трех месяцев лечения.
В исследовании 3011 гепатотоксичность III или IV степени наблюдалась у 8,4% пациентов, получавших абиратерон ацетата. Применение абиратерон ацетата было прекращено 10 пациентам через гепатотоксичность; из них 2 пациента имели гепатотоксичность II степени, 6 имели гепатотоксичность III степени, а 2 - гепатотоксичность IV степени без летальных последствий.
В клинических исследованиях III фазы возбуждения функции печени чаще наблюдалось у пациентов, у которых уровень АЛТ или АСТ до начала лечения был повышен, чем у пациентов с нормальными значениями АЛТ и АСТ до начала лечения. При повышении АЛТ или Aст более чем в 5 раз или повышении уровня общего билирубина более чем в 3 раза от верхней границы нормы лечения абиратерон приостанавливали или прекращали. В двух случаях произошло значительное повышение показателей функциональных печеночных проб. У этих пациентов с нормальной печеночной функцией к лечению имело место повышение АЛТ или АСТ на фоне лечения в 15-40 раз от верхней границы нормы и повышение уровня билирубина в 2-6 раз от верхней границы нормы.
После прекращения лечения в обоих пациентов наблюдалась нормализация печеночных проб, одному пациенту восстановили применения абиратерон без повторного повышения печеночных ферментов. В исследовании 302 токсичность III -IV уровня с повышением уровня АЛТ или Aст наблюдалась у 35 (6,5%) пациентов, получавших абиратерон ацетат. Повышение уровня аминотрансфераз было откорректировано у всех, кроме 3 пациентов (2 с новыми множественными метастазами в печень и 1 с повышением АСТ через 3 недели после последней дозы абиратерон ацетата). В клинических исследованиях III фазы о прекращении лечения из-за повышения АЛТ и АСТ или нарушения функции печени сообщали в 1,1% пациентов, получавших абиратерон ацетат, и в 0,6% пациентов, получавших плацебо. Летальных исходов не зафиксировано.
В клинических испытаниях риск развития гепатотоксичности был уменьшен путем исключения пациентов с гепатитом или значительными нарушениями печеночных тестов до начала лечения. Исследование 3011 были исключены пациенты с базовым показателем АЛТ и Aст, который превышал более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы, билирубина> 1,5 раза от верхней границы нормы, а также пациенты с активным или симптоматическим вирусным гепатитом или хроническим заболеванием печени с асцитом или желудочно-кишечными кровотечениями вследствие нарушения функции печени. Исследование 301 были исключены пациенты с базовым показателем АЛТ и АСТ, превышающий более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы при отсутствии метастазов в печень и более чем в 5 раз от верхней границы нормы при наличии метастазов в печень. Исследование 302 были исключены пациенты с метастазами в печень, а также пациенты с начальным показателем АЛТ и Aст, который превышал более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы. Повышение показателей печеночных проб у пациентов, участвующих в клинических испытаниях, отслеживали и контролировали путем прерывания лечения и повторного его назначения только после возвращения печеночных тестов у пациента к базовому уровню. Пациентам с повышением уровня AЛТ или Аст больше чем в 20 раз от верхней границы нормы повторное лечение не назначали. Безопасность повторного назначения лечения таким пациентам неизвестна. Механизм гепатотоксичности не изучен.